Le terapie a bersaglio molecolare hanno origine dalle ricerche più recenti. Il loro meccanismo di azione si basa sulla capacità di legarsi specificamente ai bersagli molecolari identificati nelle cellule tumorali, da cui la definizione di ‘mirate’. Questo particolare meccanismo ne rende altamente selettiva l’azione, lasciando del tutto inalterate le cellule normali, contrariamente a quanto avviene con la chemioterapia ‘classica’. Le terapie a bersaglio molecolare possono essere utilizzate soltanto se nelle cellule tumorali o, in alcuni casi, nel sangue o in altri campioni biologici prelevati dal paziente si rileva la presenza di alcuni specifici ‘marcatori’ diagnostici, che, a loro volta, sono indicativi della presenza, nel tumore, di uno o più bersagli molecolari. Se questi sono assenti, il paziente non può essere sottoposto alla terapia mirata e viene, pertanto, trattato con le terapie disponibili più adatte al suo caso. La ricerca dei marcatori, quindi della mutazione genetica, si esegue solitamente sui campioni di tessuto raccolti nel corso della valutazione della malattia.
Appartengono alla classe delle terapie a bersaglio molecolare gli anticorpi monoclonali. In generale questi farmaci somministrati da soli sono poco efficaci e devono essere combinati con la chemioterapia. L’associazione degli anticorpi monoclonali alla chemioterapia ha consentito di ottenere risultati significativamente migliori rispetto alla sola chemioterapia.
Nel caso del carcinoma del colon un trattamento personalizzato può essere ottenuto con anticorpi monoclonali anti-EGFR, che consentono di intervenire sul recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR), che a sua volta blocca la via intracellulare di un gene (RAS), responsabile di numerosi processi di proliferazione e metastatizzazione del tumore. La scoperta del ruolo del gene RAS ha consentito di ottimizzare l’impiego delle terapie a bersaglio molecolare in funzione dell’assenza o presenza di una mutazione.Nel caso del carcinoma del colon un trattamento personalizzato può essere ottenuto con anticorpi monoclonali anti-EGFR, che consentono di intervenire sul recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR), che a sua volta blocca la via intracellulare di un gene (RAS), responsabile di numerosi processi di proliferazione e metastatizzazione del tumore. La scoperta del ruolo del gene RAS ha consentito di ottimizzare l’impiego delle terapie a bersaglio molecolare in funzione dell’assenza o presenza di una mutazione.
Gli anticorpi monoclonali che si sono dimostrati efficaci nei pazienti con gene RAS normale sono cetuximab (Erbitux®), e panitumumab (Vectibix®). i pazienti con gene RAS mutato possono essere trattati con gli inibitori dell’angiogenesi (vedi sotto); tuttavia, non esistono indagini che consentano di prevedere la risposta al trattamento.
Gli anticorpi monoclonali anti-EGFR possono causare alcuni effetti collaterali, tra cui eruzioni cutanee, talvolta associate a prurito, da leggere a moderate che assomigliano ad acne e spesso coinvolgono il viso e la parte superiore del torace, ma possono interessare qualsiasi zona del corpo; manifestazioni a livello cutaneo (pelle secca, screpolature sulle mani e sui piedi, infiammazione e infezioni alla base delle unghie di mani e piedi); nausea, vomito, diarrea, mal di testa, eccessiva crescita delle ciglia e dei capelli, bocca secca, labbra screpolate, secchezza ed arrossamento degli occhi, lacrimazione. Tutti questi effetti collaterali sono momentanei e reversibili ed esistono dei farmaci in grado di ridurne l’intensità, di eliminarli completamente o di prevenirli.
Gli inibitori dell’angiogenesi (o antiangiogenetici) sono anticorpi monoclonali che interferiscono con lo sviluppo dei vasi sanguigni che forniscono ossigeno e sostanze nutritive alle cellule tumorali, impedendone in tal modo la crescita; inoltre, bloccano un altro recettore presente sulla cellula neoplastica, il cosiddetto fattore di crescita vascolare-endoteliale (VEGF).
Tra gli angiogenetici, si sono dimostrati efficaci nel trattamento del cancro del colon-retto bevacizumab (Avastin®) e aflibercept (Zaltrap®). Gli effetti indesiderati sono rappresentati principalmente da un incremento della pressione arteriosa, dal rischio di sanguinamento e di fenomeni tromboembolici. Questi ultimi due eventi, tuttavia, non sono particolarmente frequenti.
Oltre alla mutazione dei geni RAS, per l’individuazione del miglior trattamento dei pazienti con tumore del colon-retto in stadio avanzato, è necessario valutare l’eventuale presenza della mutazione del gene BRAF, che si riscontra in circa il 10-15% dei casi. In presenza di questa mutazione, il trattamento indicato consiste nell’aggiunta, se possibile, di un antiangiogenetico alla chemioterapia. Se questo trattamento fallisce, questi pazienti possono trarre beneficio dalla combinazione di encorafenib (Braftovi®) e cetuximab (Erbitux®). Ulteriori alternative terapeutiche disponibili nelle linee avanzate per i pazienti con tumore del colon metastatico possono essere:
- regorafenib (Stivarga ®), che agisce inibendo diverse proteine indispensabili per la sopravvivenza delle cellule tumorali, rallentando così la crescita e la progressione tumorale; si somministra per bocca e può causare eventi avversi quali reazioni a livello cutaneo con o senza la comparsa di vescicole; debolezza, sanguinamenti, diarrea, aumento della pressione, perdita di appetito, cambiamento della voce, mal di testa;
- combinazione di bevacizumab e chemioterapia con trifluridina/tipiracil, che si è dimostrata più efficace rispetto alla sola chemioterapia;
- combinazione di trastuzumab (Herceptin®) e pertuzumab (Parjeta®) o trastuzumab deruxetan (Enhertu®) per i tumori del colon con iperespressione del gene HER2 neu (3-5% dei casi);
- impiego dei cosiddetti farmaci agnostici, collegato alla presenza di una specifica alterazione molecolare, indipendentemente dall’organo interessato e dal tipo di tumore. Tuttavia, queste opzioni terapeutiche, come pure l’utilizzo di altri agnostici, sono attualmente disponibili solo presso centri di alta specializzazione e all’interno di studi clinici.
