Il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule varia in funzione dello stadio della malattia e soprattutto in relazione al tipo istologico (adenocarcinoma oppure carcinoma a cellule squamose) e delle caratteristiche biologiche della malattia, fondamentale per la scelta dell’immunoterapia o del farmaco biologico più indicato per il singolo paziente.
Stadi del tumore
La chirurgia
La chemioterapia
La radioterapia
Le terapie a bersaglio molecolare
Inibitori della crescita tumorale
Anticorpi monoclonali
Immunoterapia
Tumori di stadio I: il trattamento prevede la resezione chirurgica, eventualmente seguita da chemioterapia adiuvante nei casi ad alto rischio. Nei pazienti inoperabili per altre gravi malattie concomitanti, si può prendere in considerazione la radioterapia stereotassica corporea.
Tumori di stadio II: il trattamento prevede la resezione chirurgica seguita da chemioterapia adiuvante + immunoterapia (atezolizumab) o farmaco biologico (osimertinib o alectinib) allo scopo di ridurre il rischio di recidiva e migliorare significativamente la sopravvivenza libera da malattia, soprattutto se le cellule tumorali hanno già raggiunto i vasi sanguigni o linfatici più vicini al tumore. La scelta dell’immunoterapia o del farmaco biologico dipende dalla presenza nelle cellule tumorali del recettore PD-L1 (> 50%) o di alterazioni genetiche come la mutazione EGFR o la fusione di ALK. La radioterapia postoperatoria può essere presa in considerazione nei casi di margini chirurgici positivi o di malattia residua.
Tumori di stadio III: il trattamento prevede l’associazione di varie modalità terapeutiche in funzione della presentazione della malattia, ossia della possibilità o meno di resezione chirurgica. Se il tumore è operabile, il trattamento è identico a quello indicato per i tumori di stadio II. In alcuni casi l’intervento è possibile dopo una chemioterapia preoperatoria. Studi clinici hanno dimostrato che l’associazione di chemio-immunoterapia preoperatoria riduce ulteriormente il rischio di recidiva e aumenta la sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia. Anche per questi tumori, la radioterapia postoperatoria può essere presa in considerazione in caso di margini chirurgici positivi, estensione ai linfonodi o malattia residua. Se il tumore è inoperabile il trattamento prevede la combinazione di chemioterapia + radioterapia (standard) con successiva immunoterapia (durvalumab) nei tumori con recettore PD-L1 >1%.
Tumori di stadio IV: l’obiettivo dei trattamenti è di mantenere il controllo dei sintomi e garantire una buona qualità di vita. La terapia può consistere in chemioterapia, radioterapia, anticorpi monoclonali, inibitori della crescita tumorale, immunoterapia. La scelta dipende da vari fattori (organi coinvolti, trattamenti già ricevuti, presenza di tumore con alterazioni genetiche bersaglio per i farmaci, presenza nelle cellule tumorali del recettore PD-L1). In tali casi, la radioterapia consente di controllare i sintomi (difficoltà respiratoria, dolore, compressione midollare, sintomi neurologici). Generalmente sono sufficienti poche sedute per ottenere un’efficacia rapida e duratura.
La chirurgia
La chirurgia, quando possibile, è l’opzione terapeutica di scelta per il carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile non metastatico.
Può essere preceduta o seguita da chemioterapia, immunoterapia, farmaci biologici o radioterapia.
Quattro sono i principali tipi di intervento:
- lobectomia: asportazione di un lobo polmonare;
- segmentectomia: asportazione di uno o più segmenti polmonari;
- pneumonectomia: asportazione di tutto il polmone;
- resezione a cuneo: asportazione di una piccola parte di polmone.
La scelta del tipo di intervento dipende delle caratteristiche del tumore (dimensioni, localizzazione, ecc.) e dalla funzionalità respiratoria del paziente. L’intervento è completato dall’asportazione dei linfonodi dell’ilo polmonare e di quelli mediastinici al duplice scopo di rimuoverli in quanto possibile sede di malattia e di consentire un’adeguata stadiazione, fondamentale per decidere se sottoporre il paziente a ulteriori terapie e per stabilire la periodicità dei controlli.
L’intervento può essere associato a resezione di altre strutture (coste, vertebre, pericardio, diaframma) oppure a interventi di plastica bronchiale e/o vascolare (arteria polmonare), oppure ancora a sostituzione di grossi vasi (ad esempio, aorta discendente o vena cava superiore). Possono essere eseguite anche limitate resezioni di atrio (prevalentemente l’atrio sinistro).
In caso di pneumonectomia, il paziente deve sapere che si può riuscire a respirare correttamente anche con un solo polmone, se la funzionalità polmonare era buona; tuttavia, se preesistevano problemi respiratori, questi potrebbero acuirsi dopo l’intervento.
Oggi alla chirurgia tradizionale a torace aperto (toracotomia) si tende a preferire le procedure endoscopiche che accedono alla cavità toracica attraverso piccole incisioni, con l’ausilio di strumenti dedicati e di una telecamera che permette al chirurgo di operare guardando un monitor. Sono, dunque, meno traumatiche della chirurgia tradizionale, pur consentendo l’esecuzione della stessa sequenza di atti chirurgici.
Dopo l’intervento
La ripresa dopo un intervento chirurgico ai polmoni richiede diverse settimane, anche se alcuni malati si riprendono più rapidamente di altri. Il paziente è incoraggiato ad alzarsi e a camminare quanto prima possibile, ma anche se è costretto a stare a letto, è fondamentale che esegua regolarmente esercizi con le gambe per favorire il ripristino della circolazione e prevenire la formazione di trombi, come anche esercizi di respirazione sotto la guida di un fisioterapista. Per reintegrare i liquidi corporei il paziente è sottoposto a infusione per endovena (somministrazione goccia a goccia) fino a che non è in grado di mangiare e bere. I tubicini di drenaggio utilizzati per drenare la ferita sono rimossi di solito dopo due-sette giorni dall’intervento. È normale accusare dolore dopo l’intervento, e per questo si somministrano analgesici. Il leggero fastidio che si accusa a livello toracico può persistere per diverse settimane, ma anche questo può essere alleviato con la somministrazione di analgesici in pillole da prendere a casa dopo le dimissioni. Una volta a casa (probabilmente dopo 7-10 giorni dall’intervento), è importante continuare a fare esercizi per recuperare le forze e la forma fisica. È bene parlare con il medico curante o con il fisioterapista per stabilire quali sono gli esercizi più adatti al singolo caso: ad esempio, passeggiare ad andatura svelta o nuotare sono esercizi validi e possono essere eseguiti da molte persone operate per un carcinoma polmonare. Non si deve avere fretta di riprendere a guidare dopo l’intervento. Difatti potrebbero volerci 4-6 settimane prima che lo si possa fare senza accusare fastidi.
La chemioterapia
La chemioterapia consiste nell’impiego di farmaci, che, attraverso il circolo sanguigno, possono raggiungere le cellule tumorali in ogni parte dell’organismo. I farmaci chemioterapici si somministrano in genere per via endovenosa, ma ne esistono anche alcuni in compresse. La chemioterapia (sia orale sia endovenosa) viene eseguita attraverso cicli di trattamento a frequenza variabile (per lo più, settimanale o trisettimanale). Ogni seduta può durare da minuti a ore a seconda dei farmaci utilizzati, si esegue di solito in regime ambulatoriale, ma in alcuni casi può essere necessario il ricovero in ospedale.
Nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule la chemioterapia si usa talvolta dopo la chirurgia per ridurre il rischio di recidiva. Può anche essere utile per ridurre il diametro tumorale prima della chirurgia o per alleviare i sintomi nel caso in cui questa sia impossibile.
I chemioterapici maggiormente usati per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule sono cisplatino, carboplatino, gemcitabina (Gemzar®), vinorelbina (Navelbine®), paclitaxel (Taxol), nab-paclitaxel (Abraxane®), docetaxell (Taxotere) e pemetrexed (Alimta®), somministrati spesso in combinazione. Tipi diversi di carcinoma polmonare non a piccole cellule possono essere trattati con combinazioni diverse di chemioterapici. Oggi è possibile ottimizzare la chemioterapia scegliendo i farmaci in base alle caratteristiche istologiche del tumore.
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La radioterapia
La radioterapia consiste nell’uso di radiazioni ad alta energia per provocare la morte delle cellule tumorali, cercando al tempo stesso di preservare il più possibile le cellule dei tessuti sani circostanti.
Il ciclo di radioterapia si esegue in ospedale con sedute giornaliere, dal lunedì al venerdì, generalmente in regime ambulatoriale. Il numero e la durata delle sedute dipendono dallo stadio della malattia e dallo scopo del trattamento (curativo o palliativo). Per la terapia del tumore polmonare vengono in genere utilizzate radiazioni a fasci esterni, vale a dire erogate da un’apposita macchina, chiamata acceleratore lineare.
Per il carcinoma polmonare non a piccole cellule il numero delle sedute è variabile a seconda dell’intento del trattamento e delle condizioni cliniche del paziente. Nel caso di tumore piccolo e localizzato in paziente non operabile, si usa la radioterapia stereotassica, una tecnica molto precisa che permette di colpire il tumore con alte dosi in poche sedute, con risultati spesso paragonabili a quelli della chirurgia. Nei tumori localmente avanzati, il trattamento curativo prevede una combinazione della radioterapia con chemioterapia e immunoterapia. Nei casi di malattia metastatica, la radioterapia viene usata per alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita (scopo palliativo).
Se il tumore ostruisce una delle vie aeree si può prendere in considerazione la brachiterapia, trattamento in cui la sorgente radioattiva viene introdotta nel bronco ostruito con l’ausilio di un broncoscopio. In questo modo le radiazioni vengono erogate direttamente sul tumore, salvaguardando al massimo i tessuti sani circostanti. Il trattamento può essere ripetuto 2 o 3 volte in funzione della dose di radiazioni necessaria. Gli effetti collaterali della radioterapia possono essere lievi o clinicamente rilevanti, a seconda dell’intensità della dose erogata, delle terapie che l’hanno preceduta e delle condizioni del paziente. I più comuni sono: stanchezza; variazione dei livelli di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine; nausea e vomito; difficoltà di deglutizione; difficoltà di respirazione; eritema della cute. In caso di radioterapia profilattica cerebrale sono possibili caduta dei capelli (solo nell’area interessata dalle radiazioni) e sintomi neurologici.
Ancorché fastidiosi, gli effetti collaterali della radioterapia tendono a scomparire in tempi variabili dopo la conclusione del trattamento.
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Le terapie a bersaglio molecolare
Le terapie a bersaglio molecolare (o terapie biologiche) sono il prodotto delle ricerche più recenti. Il loro meccanismo di azione si basa sulla capacità di legarsi specificamente ai bersagli molecolari identificati nelle cellule tumorali, da cui la definizione di ‘terapie mirate’. Questo particolare meccanismo ne rende altamente selettiva l’azione, con un minimo effetto sulle cellule normali, contrariamente a quanto avviene con la chemioterapia ‘classica’. Alcune terapie a bersaglio molecolare possono essere utilizzate in funzione dell’assenza o presenza di una data alterazione genetica (biomarcatore), in genere una mutazione o una fusione. Se questa è assente, il paziente non può essere sottoposto a quella specifica terapia a bersaglio molecolare perchè sarebbe inefficace e verrà, pertanto, trattato con le terapie disponibili più adatte al suo caso. La ricerca dei biomarcatori si esegue solitamente sui campioni di tessuto raccolti nel corso della valutazione della malattia, ma a volte può essere eseguita anche su un campione di sangue (biopsia liquida).
Tra i tanti tipi di terapie biologiche attualmente disponibili, sono due quelle utilizzate per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, vale a dire gli inibitori della crescita tumorale e gli anticorpi monoclonali.
Inibitori della crescita tumorale
Sulla superficie di molti tipi di cellule tumorali sono presenti alcune strutture che prendono il nome di recettori per il fattore di crescita epidermico, convenzionalmente individuati anche dall’acronimo EGFR. I recettori attraggono il fattore di crescita epidermico, che così può attaccarsi a queste molecole. Questo legame determina una serie di reazioni chimiche all’interno della cellula, che la fanno crescere e dividere più rapidamente.
I farmaci noti con il nome di antagonisti dell’EGFR si attaccano a loro volta al recettore per il fattore di crescita epidermico, impedendone in tal modo l’attivazione. Di conseguenza, contribuiscono a rallentare la crescita delle cellule tumorali.
I farmaci cosiddetti antagonisti dell’EGFR si attaccano a loro volta al recettore per il fattore di crescita epidermico, impedendone l’attivazione. Di conseguenza, contribuiscono a rallentare la crescita delle cellule tumorali.
L’inibitore della crescita tumorale più utilizzato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule è osimertinib (Tagrisso®) antagonista dell’EGFR. Si somministra in compresse; gli effetti collaterali sono in genere lievi e possono includere diarrea, eritema, nausea e stanchezza.
Inibitori di BRAF
La mutazione del gene BRAF V600 è presente nel 2-4% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule. La sua presenza consente l’uso della combinazione dei farmaci dabrafenib (Tafinlar®) e trametinib (Mekinist®).
La terapia è in compresse; gli effetti collaterali possono includere febbre, nausea, vomito, diarrea, secchezza della pelle.
Inibitori di ALK
La mutazione del gene ALK è presente nel 4-5% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule (adenocarcinoma nei pazienti non fumatori). I farmaci biologici utilizzati sono alectinib (Alecensa®), brigatinib (Alunbrig®) e lornatinib (Lorviqua®). Si somministrano in compresse; gli effetti collaterali sono in genere lievi e possono includere stanchezza, nausea e vomito, incremento delle transaminasi, edemi degli arti inferiori.
Inibitori di ROS-1
La mutazione del gene ROS-1 è presente in circa l’1-2 % dei carcinomi polmonari non a piccole cellule, (adenocarcinoma nei pazienti non fumatori). I farmaci biologici utilizzati sono crizotinib (Xalkori®) ed entrectinib (Rozlitrek®). Si somministrano in compresse; gli effetti collaterali sono in genere lievi e possono includere stanchezza, nausea e vomito, incremento delle transaminasi, edemi degli arti inferiori.
Inibitori di MET
La mutazione dell’esone 14 del gene MET è presente in circa il 3-4% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule. I farmaci biologici utilizzati sono capmatinib (Tabectra®) e tepotinib (Tepmetko®). Si somministrano in compresse; gli effetti collaterali sono in genere lievi e possono includere edemi degli arti inferiori.
Inibitori di RET
La mutazione del gene RET è presente in circa il 2% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule. Il farmaco biologico utilizzato è selpercatinib (Retsevmo®). Si somministra in capsule; gli effetti collaterali sono in genere lievi e possono includere innalzamento della pressione arteriosa e del livello delle transaminasi.
Inibitori di NTRK
La mutazione del gene NTRK è presente in meno dell’1% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule. I farmaci biologici utilizzati sono entrectinib (Rozlytrek®) e larotrecnib (Vitrakvi®). Si somministrano in compresse; gli effetti collaterali sono in genere lievi e possono includere stanchezza, nausea e vomito, diarrea e innalzamento del livello delle transaminasi.
Anticorpi monoclonali
Anticorpo monoclonale antiangiogenetico
Gli anticorpi monoclonali sono farmaci intelligenti in grado di riconoscere selettivamente e colpire in modo specifico i recettori di cui le cellule tumorali hanno bisogno. Gli anticorpi monoclonali antiangiogenetici impediscono la formazione di nuovi vasi sanguigni fondamentali per la crescita del tumore. L’anticorpo monoclonale antiangiogenetico utilizzato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule è bevacizumab (Avastin®). Si somministra per infusione in vena (goccia a goccia); gli effetti collaterali possono includere reazione allergica, rischio di fenomeni trombotici ed emorragici.
Anticorpo monoclonale Anti-EGFR e anti-MET
La mutazione dell’esone 20 del gene EGFR è presente nel 2% dei casi dei carcinomi polmonari non a piccole cellule. L’anticorpo monoclonale utilizzato è amivantamab (Rybrevant®), in grado di agire come inibitore di EGFR e di MET. Si somministra per infusione in vena (goccia a goccia); gli effetti collaterali possono includere prevalentemente reazione allergica e alterazioni della cute.
Immunoterapia
Per anni l’immunoterapia è stata utilizzata nel trattamento dei tumori, ma senza successo. Ciò era dovuto al fatto che con farmaci e vaccini si cercava di potenziare la risposta immunitaria del paziente contro il tumore, non sapendo, però, che il tumore stesso si difendeva bloccando con degli specifici recettori le cellule immunitarie dell’organismo. Le recenti ricerche hanno consentito di individuare il problema e di sviluppare nuovi farmaci, appartenenti alla classe degli anticorpi monoclonali, capaci di eliminare il blocco effettuato dal tumore legandosi a recettori presenti sulle cellule tumorali (anti PD-L1) o della cellula immunitaria (anti PD-1). Tali farmaci hanno maggiore efficacia quando sulle cellule tumorali è iperespresso il recettore PD-L1. Attualmente, nella pratica clinica si utilizzano gli anti PD-1 nivolumab e pembrolizumab. Il nivolumab si usa come terapia di seconda linea dopo il fallimento della chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, indipendentemente dall’espressione di PDL1. Il pembrolizumab si usa sia in prima linea nei pazienti con tumore che esprime il recettore PD-L1 in almeno o più del 50% delle cellule, sia in seconda linea nei casi con tumore positivo al PD-L1 (maggiore o uguale all’1%). Sono in corso numerosi studi con i nuovi immunoterapici come trattamento di prima linea nella malattia avanzata, da soli o in associazione alla chemioterapia o ad altri immunoterapici; come terapia adiuvante negli stadi iniziali dopo un intervento chirurgico e una chemioterapia, se indicate.
Il trattamento è generalmente ben tollerato con alcuni effetti collaterali rari, ma da riconoscere precocemente e trattare come polmonite, diarrea, epatite e disfunzione di alcune ghiandole del nostro organismo (tiroide, ipofisi, surrene).
