Il fattore di rischio più importante per il mesotelioma è l’esposizione all’asbesto; infatti, la maggior parte delle persone colpite dalla malattia ha una storia di esposizione a polveri o particelle di questo minerale. Il semplice contatto con indumenti contaminati da asbesto rappresenta un fattore di rischio.

Le fibre di asbesto sono lunghe tra 3 e 20 micron e larghe circa 0,01 micron. Sono praticamente invisibili a occhio nudo; tenendo conto che lo spessore di un capello varia tra 17 e 181 micron, in un centimetro quadrato possono affiancarsi fino a 335.000 fibre contro 250 capelli.

Se una persona esposta all’asbesto si ammala da mesotelioma, la relazione tra esposizione alle fibre e sviluppo della malattia è indiscutibile. Tuttavia, il mesotelioma è stato diagnosticato anche in assenza di documentata esposizione all’asbesto. In alcuni casi molto rari, il mesotelioma è stato attribuito all’inalazione di altre fibre (erionite) oppure all’esposizione al Thororast, composto contenente diossido di torio, utilizzato fino agli anni quaranta come mezzo di contrasto radiografico.

Il fumo non è considerato fattore di rischio, come per il cancro del polmone; tuttavia, fumo ed esposizione all’asbesto aumentano considerevolmente il rischio di sviluppare un tumore polmonare.

Secondo gli organismi di controllo statunitensi  e britannico, non esiste un limite di esposizione all’asbesto privo di rischi.
Piuttosto, sembra che esista un rapporto lineare tra esposizione e incidenza della malattia: maggiore è la dose cui si è stati esposti, maggiore è la probabilità di ammalarsi.
Il tempo di esposizione all’asbesto in grado di causare il mesotelioma è estremamente variabile (da 1-3 mesi a oltre 40 anni). Si ritiene che l’intervallo medio intercorrente tra esposizione e insorgenza del mesotelioma sia intorno ai 40 anni.